Der MainRadweg verläuft nun auf der linken Seite des Flusses – mit bestem Blick auf die historischen Baudenkmäler am anderen Ufer. Auf der linken Mainseite begleiten berühmte fränkische Weinlagen die Radelnden.
Am Marktplatz von Gemünden a.Main (km 0) folgen die Radelnden den Wegweisern Richtung Lohr/Hofstetten“ und fahren am Huttenschloss vorbei über die Brücke auf die linke Mainseite. Dieses ist wesentlich ruhiger als die rechte, und so geht es entspannt nach Hofstetten (km 3,5). Dort steigt die Route kurz an, bevor sie sich mit Blick auf die Ruine Schönrain wieder der Straße nähert. Jetzt geht es wieder nah an den Main heran und vorbei an Steinbach (km 11,8). Dort besteht die Möglichkeit, auf einer kaum befahrenen Straße zum Wallfahrtsort Mariabuchen zu radeln (hin und zurück 6 km).
Die nächsten Kilometer streben nun Lohr a.Main (km 14,5) entgegen. Vor der Neuen Mainbrücke bietet ein Wegweiser Orientierung: Der MainRadweg führt entlang des Ufers weiter geradeaus Richtung Marktheidenfeld.
Die Lohrer Altstadt hingegen liegt rechts des Flusses. Wer sie besichtigen möchte, fährt vor der Neuen Mainbrücke links hinauf und über die Brücke und am Kreisverkehr auf dem Gehsteig rechts herum. Danach biegt man rechts auf den Parkplatz ein, fährt unter der Brücke hindurch, hält sich weiter rechts und biegt rechts auf den Seeweg ein. Weiter geradeaus gelangt man nach ein paar Metern links durch die Lohrtorstraße direkt in die Altstadt mit ihren malerischen Winkeln, dem Schlossplatz und dem Spessartmuseum. Zurück zur Route geht es auf demselben Weg.
Unterhalb der Neuen Brücke setzt sich der MainRadweg an den Wegweisern „Marktheidenfeld 18/Pflochsbach 3,7“ fort. Wirtschaftswege am Main führen die Radelnden vorbei an Pflochsbach (km 18) nach Erlach (km 22,6). Dessen Steg über den Main verbindet den Ort mit dem karolingischen Kloster Neustadt auf der anderen Flussseite.
Auf dem MainRadweg fahren die Radelnden weiter am Fluss entlang – und zwar über Zimmern (km 26) und durch den dortigen Campingplatz bis nach Marktheidenfeld (km 33). Der MainRadweg verläuft hier auf der Mainpromenade. In Marktheidenfeld ändert sich auch das Fernziel auf den Wegweisern: Ab hier gilt Wertheim.
Es folgt nun ein kurzer Abschnitt auf einem abgesetzten Radweg entlang der Straße, bis der MainRadweg kurz vor dem Triefensteiner Ortsteil Lengfurt (km 38,5) an der Schleuse wieder hinunter zum Main führt. Auf der anderen Flussseite liegt das um 1100 gegründete Augustinerchorherrenstift Triefenstein. Vor Homburg verläuft die Route entlang des Kallmuths und damit einem der berühmtesten Weinberge Frankens: Der Hang neigt sich bis zu 80 Prozent und wird von insgesamt 12 Kilometern an zwei bis fünf Meter hohen Natursteinmauern durchzogen. Homburg selbst (km 41,0), ein Ortsteil von Triefenstein, wird vom gleichnamigen Schloss überragt.
Die Radelnden überqueren die Staatsstraße und fahren fast bis nach Wertheim direkt am Main entlang – kurz vor der Autobahnbrücke der A 3 hat der MainRadweg damit auch das Bundesland gewechselt. Die Radelnden befinden sich nun im baden-württembergischen Teil Frankens. Die Landschaft lässt sich davon nicht beeindrucken: Sie gibt sich weiterhin hügelig und vom Wein geprägt. Vorbei an Bettingen (km 46,7) mit dem Shopping-Paradies „Wertheim Village“, Urphar (km 49,6) mit der mittelalterlichen Wehrkirche und Wertheim-Eichel (km 53,4) geht es weiter bis vor die Tore Wertheims. Auf der linken Straßenseite liegt in einem idyllischen Park das 1777 errichtete Museum „Schlösschen im Hofgarten“. Ist das Etappenziel Wertheim (km 55,6) erreicht, folgen die Radelnden an der alten Brücke zunächst nicht dem MainRadweg, sondern dem Ziel Wertheim Innenstadt und gelangen nach der Ampelüberquerung in die Altstadt.