Die Landschaft verändert sich ab Aschaffenburg deutlich. Das Maintal ist breiter, Berge sind kaum noch zu sehen. Auch nach Aschaffenburg wird man auf dem MainRadweg kaum mit dem Straßenverkehr konfrontiert, obwohl das hier beginnende Rhein-Main-Gebiet stark besiedelt ist. Der MainRadweg führt weiter durchs Grüne, immer dicht am Main entlang.
Am MainRadweg-Wegweiser unterhalb des Schlosses beginnt in Aschaffenburg (km 0) der nächste Abschnitt. Man folgt hier der Zielwegweisung „Seligenstadt 16/Mainaschaff 3,9“ und erreicht kurz darauf die wohl engste Stelle am gesamten MainRadweg: Hier tritt der Felssporn, auf dem das Pompejanum steht, ganz nah an den Main heran. An der Kleingartenanlage Mörswiese vorbei geht es nach Mainaschaff (km 3,9). Kurz danach folgt ein großer See, der während des Autobahnbaus entstanden ist. Bald nach der Unterquerung der Autobahn A3 erreichen wir Kleinostheim (km 8,2).
Am Ortsende entfernt sich der MainRadweg ein wenig vom Main und führt zur Kiliansbrücke (km 13), welche von Karlstein kommend nach Mainhausen und damit zum hessischen Teil des MainRadweges überleitet. Vorbei an Klein Welzheim (km 15,7) geht es nun wieder ganz nah am Main nach Seligenstadt (km 17,8) zur Anlegestelle der Fähre. Sie ist der günstigste Ausgangspunkt zur Besichtigung der Einhardbasilika und für einen lohnenden Abstecher in die bezaubernde Seligenstädter Altstadt. An den Wegweisern am Parkplatz an der Fähre geht es mit den Ziel Hanau weiter am Main entlang. Zunächst unterhalb der Stadtmauer, vorbei an den Resten der Kaiserpfalz Friedrich Barbarossas (Palatium) am Mainufer, auch Rotes Schloss genannt, von dem nur noch die Mainfront aus rotem Sandstein steht.
Der Main macht wieder mal eine seiner großen Schleifen, dabei geht es über Klein-Krotzenburg (km 23,6), Hainstadt (km 25) nach Klein-Auheim (km 27,5) und nach der Unterquerung einer Bundesstraße zum Hanauer Ortsteil Steinheim (km 29,6). Der Platz unterhalb des Maintors mit der alten Linde ist Ausgangspunkt für die Erkundung von Alt-Steinheim.
Der MainRadweg überwindet an der Roten Mauer unterhalb des Schlosses eine Engstelle und erreicht auf dem Weg am Mainufer die Steinheimer Brücke (km 31,4). Vor der Brücke links (300 m) – der MainRadweg bleibt weiterhin ganz nah am Ufer. Nächster Ort am Weg ist Dietesheim (km 36), bevor an der Rodaumündung Mühlheim a. Main (km 38,3) der Hessische Radfernweg R4 nach Süden Richtung Babenhausen abzweigt. An der Rumpenheimer Fähre (km 40,2) liegt das weiße Rumpenheimer Schloss.