Der Main bildet nun die westliche Seite des Mainvierecks und fließt ab jetzt nach Norden. Das Maintal wird breiter, der Wald tritt zurück und macht dem Weinbau Platz. Auf der rechten Mainseite wird in den Steillagen bis Erlenbach Wein angebaut, die an den Odenwald grenzende Seite ist sanfter und fällt allmählich zum Main hin ab.
In Miltenberg a.Main (km 0) startet man an der Mainbrücke und folgt den Wegweisern mit Ziel Aschaffenburg. Beim Mainzer Tor (km 1,5) wird die Fahrbahnseite gewechselt und es geht auf einer schönen Sandsteinbrücke über das Odenwaldflüsschen Mud. Nach der Unterquerung der Eisenbahnbrücke sieht man einen Hinweis zu römischen Bauresten. Auf dem Wirtschaftsweg geht es weiter: Zunächst zur Brücke über den Main, unter ihr hindurch, danach dreimal links und auf dem Geh- und Radweg über den Main.
Doch noch vor der Mainbrücke gibt es an der Einmündung auf die Hauptstraße die Möglichkeit, den MainRadweg nach rechts zu verlassen und auf einem regionalen Radweg über Kleinheubach nach Trennfurt zu fahren. Dort trifft die Route wieder auf den offiziellen, beschilderten MainRadweg.
Oberhalb von Großheubach (km 6) liegt das Kloster Engelberg, ein Wallfahrtsort für Gläubige und Hungrige, mit nach Rezepten der Mönche gebrautem Bier und natürlich dem Wein aus der Einzellage Engelberg. Um dort hinauf zu gelangen, nimmt man als Radler die Auto-Zufahrtsstraße, muss jedoch dabei ca. 130 Höhenmeter überwinden.
Der MainRadweg bleibt bis Klingenberg direkt am Mainufer. Über den Klingenberger Ortsteil Röllfeld (12 km) führt die Radroute zum Rotweinort Klingenberg a.Main (km 14). Über die Brücke geht es nach Trennfurt und dann unter ihr am Main weiter nach Wörth a.Main (km 17), das sich mit seiner mächtigen, in die alte Stadtbefestigung integrierten Hochwasserschutzanlage vom MainRadweg abgrenzt.